新修訂藥品 GMP 實施解答（十三）

1.問：我公司環(huán)境消毒所用的消毒劑更換周期目前是 3 個月，沒有什么數(shù)據(jù)支持。請問需要做更換周期的驗證嗎？如果需要做驗證，那么應當怎么做，從哪些角度來考慮？

答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010 年修訂）》第四十三條規(guī)定：“應當按照操作規(guī)程對潔凈區(qū)進行清潔和消毒。一般情況下，所采用消毒劑的種類應當多于一種。不得用紫外線消毒替代化學消毒。應當定期進行環(huán)境監(jiān)測，及時發(fā)現(xiàn)耐受菌株及污染情況。”潔凈區(qū)消毒劑定期更換的目的是為了防止產(chǎn)生耐受菌株，造成某一個階段內(nèi)的消毒劑消毒效果降低，可能導致潔凈區(qū)微生物污染超出可接受范圍。因此，評價消毒劑更換周期是否合理，主要應依據(jù)潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測結(jié)果分析。企業(yè)應當按照操作規(guī)程定期對潔凈區(qū)環(huán)境進行監(jiān)測，并及時進行監(jiān)測數(shù)據(jù)的趨勢分析，當微生物污染在可接受范圍內(nèi)，沒有明顯的上升趨勢，則可認為現(xiàn)有的消毒劑更換周期是可靠的。企業(yè)應當通過趨勢分析報告或驗證的方式來對潔凈區(qū)消毒劑更換周期的可靠性進行評價。如果新增加消毒劑需要確定更換周期時，應當進行驗證。驗證時應根據(jù)毒劑的特性、使用的目的等進行綜合考慮，例如無菌制劑企業(yè)，可通過對環(huán)境監(jiān)測獲得的環(huán)境菌的相關信息來確定使用消毒劑的級別和種類，進而通過監(jiān)測消毒后環(huán)境微生物情況來確認消毒效果。企業(yè)還可以通過對環(huán)境監(jiān)測時所發(fā)現(xiàn)的微生物進行菌種鑒定、研究，進一步評價所采取消毒方式的科學性、有效性。

2.問：我公司潔凈廠房每年進行的環(huán)境大消毒是采用臭氧進行，是否需要再增設甲醛熏蒸進行交替使用？

答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010 年修訂）》附錄 1 無菌藥品第四十五條規(guī)定：必要時，可采用熏蒸的方法降低潔凈區(qū)內(nèi)衛(wèi)生死角的微生物污染，應當驗證熏蒸劑的殘留水平。企業(yè)是否需要采用甲醛熏蒸和臭氧交替使用的方法進行環(huán)境大消毒，應結(jié)合自身工藝類型、品種特點、物料性質(zhì)等，根據(jù)消毒效果驗證和定期的環(huán)境監(jiān)控數(shù)據(jù)，判斷現(xiàn)采用的消毒方式是否充分。如有必要，應采用熏蒸的方法降低潔凈區(qū)內(nèi)衛(wèi)生死角的微生物污染。因為甲醛熏蒸的效果要明顯強于臭氧。選擇甲醛熏蒸，還應當關注甲醛的殘留，是否會對產(chǎn)品產(chǎn)生交叉污染，應當考慮使用后的恢復時間和殘留量。企業(yè)應當根據(jù)自身實際情況綜合評價后自行選擇是否進行交替使用。

3.問：藥品 GMP 要求經(jīng)改造或重大維修的設備應當進行再確認，符合要求后方可用于生產(chǎn)。此處的重大維修是指哪些維修？是重要部件更換還是設備結(jié)構變化或其他？再確認應當做哪些內(nèi)容，需要從設計確認開始，乃至 IQ、OQ、PQ 重新進行一遍嗎？

答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010 年修訂）》第八十一條規(guī)定：經(jīng)改造或重大維修的設備應當進行再確認，符合要求后方可用于生產(chǎn)。其目的是使設備應能持續(xù)滿足標準，從而保證企業(yè)的生產(chǎn)運行處于持續(xù)的驗證狀態(tài)。設備維修中哪些是重大維修，再確認需要確認到何種程度，企業(yè)均需經(jīng)過風險評估來確認。風險評估的出發(fā)點就是設備的改造和維修對原有的設備性能確認結(jié)果的影響程度。例如，某些改造涉及設備結(jié)構變化，可能影響生產(chǎn)操作和產(chǎn)品質(zhì)量，則需要進行設計確認，并要針對性地進行 IQ、OQ、PQ，必要時還要進行相應的工藝驗證和清潔驗證；如果僅僅是對某些非關鍵性的零部件更換（相同結(jié)構和功能），則一般不需要進行 DQ，但要對新安裝的部件能否達到預定的功能進行評價，根據(jù)評價結(jié)果確定是否進行相應的IQ、OQ、PQ。總之，設備經(jīng)歷改造或重大維修后的再確認的深度和和廣度，需要根據(jù)設備對產(chǎn)品的質(zhì)量帶來的影響而決定，企業(yè)應針對設備能否持續(xù)滿足標準，是否能保證生產(chǎn)運行的持續(xù)驗證狀態(tài)進行評價，最終決定再確認的情形。