新修訂藥品 GMP 實施解答（二十七）

1.問：清潔驗證過程中，如果清潔方法、使用的清潔劑、清潔周期等所有條件均未改變，還需要做再驗證嗎？

答：清潔驗證的目的是證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。確認和驗證不是一次性的行為。關鍵的操作規程應當定期進行再驗證，確保其能夠達到預期結果。如果影響清潔效果的任何因素都沒有發生變化，清潔驗證能夠持續證明清潔效果得到保證，可以不需進行再驗證。但是，隨著生產批次的增加、生產設備的損耗、人員或物料的更替等等的變化，生產條件可能會發生遷移，因此原有的清潔方法是否持續有效需要進行重新確認。企業應當采取措施定期確認清潔的有效性，確認清潔驗證是否保持了持續的驗證狀態，最大限度地降低污染和交叉污染的風險。

2.問：我公司每年對所有生產的藥品按品種進行產品質量回顧分析，結果表明工藝和產品都很穩定，是否還需要進行產品工藝的再驗證？

答：產品質量回顧分析是用來確認工藝是否穩定可靠，以及原輔料、成品現行質量標準是否適用的。做好產品質量回顧分析，能夠使企業及時發現不良趨勢，確定產品及工藝改進的方向。驗證是證明有關操作的關鍵要素能夠得到有效控制。工藝驗證是證明一個生產工藝按照規定的工藝參數能夠持續生產出符合預定用途和注冊要求的產品。《藥品生產質量管理規范（2010 年修訂）》第一百四十四條規定：“確認和驗證不是一次性的行為。首次確認或驗證后，應當根據產品質量回顧分析情況進行再確認或再驗證。關鍵的生產工藝和操作規程應當定期進行再驗證，確保其能夠達到預期結果?！彬炞C的范圍和程度應當經過風險評估來確定。產品是否需要進行再驗證，以及再驗證的周期確定為多少，均應當根據產品質量回顧分析情況進行。企業應當對產品質量回顧分析的結果進行評估，提出是否需要采取糾正和預防措施或進行再確認或再驗證的評估意見及理由，由此確定再驗證工作計劃進行的時間?？傊?，無論產品質量回顧分析的結果如何，關鍵的生產工藝和操作規程均應當定期進行再驗證，以確保其能夠達到預期結果。

3.問：我公司生產口服固體制劑，由于市場需求不同，經常出現同一批產品不同包裝規格的情形，我們采用的方式是在內包裝時分成不同包裝規格，不同批號。例如：“XX膠囊”投料 100 萬粒，批號為 110506，鋁塑包裝時將其中 40 萬粒作 10 粒/板，批號定位1105061，其余 60 萬粒作 12 粒/板，批號定位 1105062，這是否允許？

答：《藥品生產質量管理規范（2010 年修訂）》規定了“批”的定義：“經一個或若干加工過程生產的、具有預期均一質量和特性的一定數量的原輔料、包裝材料或成品”。問題中所述情形，屬于產品經過同一生產過程，僅在包裝規格中進行了區分，每一包裝規格均具有預期均一質量和特性，因此可以劃分為不同批號。但是，在企業生產管理過程中存在多個管理難點，如：兩種待包裝半成品易發生混淆，物料平衡不易進行計算，批生產記錄和包裝記錄不易追溯等等。企業應采取相應控制措施，避免由此產生的問題，并將這些措施文件化，確保所有的操作和產品具有可追溯性。