新修訂藥品 GMP 實施解答（二十五）
1.問：我公司生產(chǎn)注射劑，所用輔料系國外企業(yè)生產(chǎn)，已經(jīng)使用多年，但因輔料用量較小，生產(chǎn)商一直不接受現(xiàn)場審計。現(xiàn)在是否必須進行現(xiàn)場審計，經(jīng)過回顧分析及風險評估后，能否免除現(xiàn)場審計的環(huán)節(jié)？
答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010 年修訂）》第二百五十五條規(guī)定：質(zhì)量管理部門應(yīng)當對所有生產(chǎn)用物料的供應(yīng)商進行質(zhì)量評估，會同有關(guān)部門對主要物料供應(yīng)商（尤其是生產(chǎn)商）的質(zhì)量體系進行現(xiàn)場質(zhì)量審計，并對質(zhì)量評估不符合要求的供應(yīng)商行使否決權(quán)，主要物料的確定應(yīng)當綜合考慮企業(yè)所生產(chǎn)的藥品質(zhì)量風險、物料用量以及物料對藥品質(zhì)量的影響程度等因素；第二百五十六條還規(guī)定：應(yīng)當建立物料供應(yīng)商評估和批準的操作規(guī)程，明確供應(yīng)商的資質(zhì)、選擇的原則、質(zhì)量評估方式、評估標準、物料供應(yīng)商批準的程序。如質(zhì)量評估需采用現(xiàn)場質(zhì)量審計方式的，還應(yīng)當明確審計內(nèi)容、周期、審計人員的組成及資質(zhì)。需采用樣品小批量試生產(chǎn)的，還應(yīng)當明確生產(chǎn)批量、生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品質(zhì)量標準、穩(wěn)定性考察方案。供應(yīng)商采用何種方式審計，企業(yè)應(yīng)針對物料對產(chǎn)品的影響程度進行判斷，一般情況下，應(yīng)對主要物料供應(yīng)商的質(zhì)量體系進行現(xiàn)場質(zhì)量審計。但在實際工作中，很多供應(yīng)商不接受現(xiàn)場檢查，此時，應(yīng)至少對供應(yīng)商的非現(xiàn)場質(zhì)量審計方式進行評估，并結(jié)合該物料歷史使用情況，廣泛搜集該供應(yīng)商的相關(guān)信息，綜合判斷該供應(yīng)商是否能夠持續(xù)確保所供應(yīng)物料的質(zhì)量。同時，企業(yè)還應(yīng)加強質(zhì)量回顧分析調(diào)查，嚴格控制質(zhì)量波動的離散性，建立嚴格的警戒線。總之，企業(yè)應(yīng)確保所使用物料的質(zhì)量穩(wěn)定性。如果主要物料供應(yīng)商不接受現(xiàn)場質(zhì)量審計，對于藥品生產(chǎn)企業(yè)屬于高風險事件，企業(yè)應(yīng)采取各種可能措施來降低該風險。
2.問：在最終滅菌小容量注射劑生產(chǎn)過程中，我公司所用除菌過濾的濾芯重復(fù)使用。為確認重復(fù)使用次數(shù)，需進行相關(guān)驗證，這類驗證需要涵蓋哪些項目，哪些內(nèi)容？
答：作為最終滅菌的小容量注射劑生產(chǎn)所使用過濾器與非最終滅菌的無菌產(chǎn)品使用過濾器的目的有所區(qū)別，風險級別也不相同。相對而言，最終滅菌產(chǎn)品的過濾風險要小于非最終滅菌產(chǎn)品的過濾風險。最終滅菌小容量注射劑使用除菌過濾，其目的主要在于降低滅菌前的生物負荷量，所以在使用方面的要求也可以降低。《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010 年修訂）》附錄 1 無菌產(chǎn)品規(guī)定同一規(guī)格和型號的除菌過濾器使用時限應(yīng)當經(jīng)過驗證，主要是針對非最終滅菌產(chǎn)品的過濾除菌作出的要求。除菌過濾的過濾器使用清洗后，在其組織結(jié)構(gòu)里都會有一些沉積物，影響下次的使用效果，其完整性測試的標準可能也會發(fā)生變化，并且，過濾器重復(fù)使用還可能出現(xiàn)非預(yù)期的溶出物、脫落物。考慮到藥品的安全性，以及過濾器本身的使用壽命，為了保證除菌過濾的濾芯重復(fù)使用后的效果，無論是否非最終滅菌產(chǎn)品，只要重復(fù)使用了過濾器，均應(yīng)對其進行確認或驗證。應(yīng)當結(jié)合過濾器重復(fù)使用的方式和產(chǎn)品的工藝要求對過濾器的重復(fù)使用進行研究。在該過程中，應(yīng)模擬過濾器實際重復(fù)使用的最差條件，應(yīng)當包括多次清洗、多次滅菌、單次流量和總流量、壓差、流速、溫度和微生物污染水平等等，并至少應(yīng)考慮過濾器的清洗過程和次數(shù)、滅菌的條件/次數(shù)、清洗后的細菌挑戰(zhàn)試驗、存放條件、完整性測試數(shù)值的變化等因素。建議企業(yè)與過濾器生產(chǎn)廠家同時開展或委托其進行該研究，最終依照研究試驗結(jié)果確定該過濾器的最大使用次數(shù)。